1.副腎白質ジストロフィーとは?

A.副腎白質ジストロフィーとはどのような病気ですか?

中枢神経系(脳・脊髄)における脱髄と副腎不全を特徴とする遺伝病です。脱髄とは神経線維を覆っている髄鞘と呼ばれる鞘の部分の崩壊が起こる病態です。電線に例えれば銅線が神経で、その被覆の部分がなくなってしまう状態です。

副腎は両側の腎臓の上にあり副腎皮質ホルモンを産生していますが、その働きが低下します。患者さんはほとんど男性です。全身の組織・血液において極長鎖脂肪酸と呼ばれる脂肪酸の増加を認めます。英語でAdrenoleukodystrophy と言い、ALD(エイエルディー)と略称します。

中枢神経系の脱髄、副腎不全

B.患者さんはどのくらいいらっしゃるのですか?

子数万人に1人の割合で発病します。毎年約20名の新たな患者さんが発病し、国内全体で約200名の患者さんがいらっしゃると推定されます。女性保因者の方は病気の遺伝子を持っていますが、通常は問題となるような症状はありません。まれに(15%程度の方)成人期以降に軽い神経症状をきたします。

男性の患者さんの40%は小児・思春期までに大脳症状で発病します。小児期に発症した大脳症状は、多くの場合、急速に進行します。成人は全体の過半数を占め、脊髄症状を主体とするタイプが約25%、大脳型が約20%、小脳型が約10%です。50歳台までにほぼ全員の方が何らかの神経症状を示します。最終的には脊髄症状の方の約半数が大脳型に進行すると考えられます。

患者さんの割合 円グラフ

C.この病気の原因はわかっているのですか?

X染色体に存在するALD遺伝子のキズ(変異)によりおこるX連鎖劣性遺伝病です。女性は1つの細胞の中にX染色体が2本あり、ALD遺伝子も2個持っていますが、男性ではX染色体が1つ、ALD遺伝子が1個のため、その唯一の遺伝子に変異ができると発病します。女性は1つのALD遺伝子に変異があっても、もう1つの健常なALD遺伝子が機能を補うので、ほとんど症状が現れません。このような女性を保因者といいます。

ALD遺伝子のつくるタンパク質はALD protein (ALDP)と呼ばれています。ALDPは細胞内にあるペルオキシソームという細胞内小器官の膜に存在するタンパク質です。ペルオキシソームへの物質(おそらく極長鎖脂肪酸)の移送に関わっていると考えられていますが、ALDPの異常がどのように病態へつながるのかはまだよく解明されていません。

ALD遺伝子

D.染色体と劣性遺伝病の関係について教えて下さい

性別を決める染色体のことを性染色体といいます。女性はX染色体を2本、男性はX染色体とY染色体を各1本持っています。X染色体の中には1000種類以上の遺伝子が詰まっていて、ALD遺伝子は一番末端に位置しています。女性の場合、X染色体は2本ありますから、ALD遺伝子も2つあり、片方の遺伝子に変異が生じても、もう片方の遺伝子があるので通常は発病しません。ALDの場合、たまたま遺伝子がX染色体にあるために、男性は遺伝子を1つしか持たず、その唯一の遺伝子に変異が生ずると発病してしまうのです。

女性はX染色体を2本、男性はX染色体とY染色体を各1本持つ

E.この病気は遺伝するのですか?

男性は通常X染色体は1本ですので、ALDのようにX染色体上の遺伝子に変異がある場合、発病することになります。このような遺伝形式をX連鎖劣性遺伝形式といいます。

(1) 女性が健常ALD遺伝子と変異ALD遺伝子を1つずつ持っている場合(保因者)、どちらか一方の遺伝子が子供に伝えられます(男女とも1/2の確率)。男児の場合、変異ALD遺伝子を受け継げば発病し、健常ALD遺伝子を受け継げば、この病気は発病しません。女児の場合、変異ALD遺伝子を受け継げば保因者となり(母親と同じ状態)、健常ALD遺伝子を受け継げば、この病気に関しては問題がありません。

ALDの遺伝:女性が健常ALD遺伝子と変異ALD遺伝子を1つずつ持っている場合

(2) 父親が患者の場合、変異ALD遺伝子を含んだX染色体は男児には伝わりませんので、男児は皆、この病気になる可能性はありません。しかし、女の子には必ず伝わりますので、女児は皆保因者となります。

保因者の方が男児を出産された場合は、専門医師に相談されることをお勧めします。変異ALD遺伝子を持つ男児の場合、3歳までに発症することはほとんどありませんが、それ以降は発症の可能性が出てきますので、医療機関での定期的な精密検査をお勧めします。

ALDの遺伝:父親が患者の場合

F.この病気にはどのような病型がありますか?

ALDには非常に多くのタイプ(病型)があります。病型は発病した時の年齢と症状の違いで分類されます。同じ家族内(同じ遺伝子異常)でも違う病型で発病することがあります。

  1. 小児型
  2. 思春期型
  3. 成人大脳型
  4. Adrenomyeloneuropathy(AMN)
  5. 小脳・脳幹型
  6. Addison病
  7. 女性発症者
  8. 発症前男児

G.それぞれの病型の特徴を教えて下さい

1.小児型

10歳以下で発病するタイプで、ALD全体の約30%を占め、最も多い病型です。一般的に3?10歳の間に発病しますが、もっとも多いのは7〜8歳です。初発症状は性格・行動の変化(落ち着きがない、突発的な行動)、学業低下、視力低下などが多く、しばしば心理的な問題や、最近話題になっている注意欠陥多動性障害(ADHD)や学習障害児(LD)と間違われることがあります。初発症状に続いて言語障害、聴力低下、歩行障害、けいれん、嚥下障害(食べ物が呑み込みにくくなること)などが出てきます。痙性歩行(つっぱったような歩行)で腱反射が亢進します。副腎不全症状(色素沈着、嘔吐、低血圧)はあまり表面には現れませんが、検査をすると高率に副腎機能が落ちています。2年程で寝たきりになり、5〜10年くらいで死亡する場合が多いようです。映画「ロレンツオのオイル」の主人公ロレンツオ・オドーネ君はこのタイプです。

2.思春期型

発病年齢が11〜21歳のタイプで、ALD全体の約10%を占めます。症状や臨床経過は小児型とほぼ同様ですが、ややゆっくりした経過で進行します。

3.成人大脳型

性格の変化、知能低下、精神病様症状などで発病します。痴呆の鑑別疾患として重要です。日本では約20%を占め、欧米より多いようです。発症後は比較的急速に進行し数年で植物状態に陥るか死亡します。次に説明するAMNや小脳・脳幹型からこの大脳型に進展する場合もあります。

4.Adrenomyeloneuropathy(AMN)

ALD全体の約25%を占め、脊髄症状を主体とする病型です。つっぱったような歩行障害(痙性対麻痺)がゆっくりと現れてきます。排尿障害(尿が漏れる)、陰萎(インポテンツ)などの自律神経障害も加わります。経過は緩やかですが、約半数は途中で大脳症状が出現してきます。

5.小脳・脳幹型

欧米ではほとんど報告されていませんが、日本では全体の約10%がこの病型です。失調歩行(ふらふらした歩行)が主症状で、やはり途中で大脳症状が加わってくることがあります。

6.Addison病

無気力、食欲不振、体重減少、色素沈着などの症状を示します。小児期に診断された男児Addison病の約半数がALDであったという報告もあります。後から神経症状が出現する可能性がありますので、注意深い観察が必要です。

7.女性発症者

女性保因者のほとんどは症状が出ませんが、一部の方は壮年期以降にAMNに似た軽度の歩行障害を示すことがあります。

8.発症前男児

発病前に極長鎖脂肪酸分析で異常を認め、将来発病する可能性が高いと診断された男の子をさします。これは後で述べる骨髄移植の準備のために行うものですが、発症前診断に当たっては、充分な事前のカウンセリングとインフォームド・コンセントが必要です。

H.この病気はどのようにして診断しますか?

1.頭部MRI

臨床症状からALDが疑われますと、まず頭部のMRI検査が行われます。検査は静かに横になっていれば1時間程度で終了し、苦痛もありませんが、子どもは鎮静(薬で寝かせること)が必要になる場合があります。小児型や成人大脳型の患者さんではMRI検査で大脳白質(神経線維が集まっているところ)の脱髄(神経線維を覆っている髄鞘が崩壊すること)が証明されます。脱髄は後頭葉から始まることが多いですが、前頭葉や片側性のこともあります。AMNの患者さんでは一般的にMRIに変化が見られません。発症前の男児に対しては定期的なMRI検査を行い、発症の疑いがあれば骨髄移植を準備します。

頭部MRI 頭部MRI 頭部MRI

2.極長鎖脂肪酸分析

次に血清または赤血球膜の極長鎖脂肪酸分析が行われます。患者さんからは普通に採血するだけですが、特殊な分析装置が必要になりますので、結果が出るのに日数がかかります。極長鎖脂肪酸分析を行っている施設は巻末の表をご覧下さい。この検査でC24:0, C25:0, C26:0などと表示される極長鎖脂肪酸が増加しているとALDの診断はほぼ確定されます。極長鎖脂肪酸は発病した患者さんだけでなく、発病前の男児や女性保因者でも増加します。ただし保因者で極長鎖脂肪酸が増加するのは8割程度で、極長鎖脂肪酸が正常だからといって「保因者でない」とは言えません。また極長鎖脂肪酸分析から重症度や病型を予測することもできません。

極長鎖脂肪酸分析

3.遺伝子診断

ALD遺伝子の変異を見つけることも診断に利用されていますが、遺伝子解析はまだ一般的ではありません。研究段階と言えるでしょう。

4.神経心理検査

一般の知能検査の他に、視覚や聴覚の認知能力を調べることで、明らかな神経症状が出る前に発病を予測することが可能であると考えられています。発症前男児は定期的な頭部MRI検査と神経心理検査をお奨めします。発病が疑われたら速やかに、次に述べる造血幹細胞移植を準備する必要があります。

I.この病気はどのような治療法がありますか?

1.造血幹細胞移植(骨髄移植)

小児で発病して間もないうちに、できれば知能低下が出ない初期の段階に骨髄移植を行うと有効であると言われています。移植によって症状が改善したり進行が止まったりした例が報告されています。しかし小児のALDは進行が早く、移植準備中や移植処置中に進行してしまう場合もあります。造血幹細胞移植自体の危険性は減ってきましたが、まだ皆無とは言えません。本治療法の選択には慎重な検討が必要です。また何と言っても早期診断が重要です。発症前男児は定期的な頭部MRI検査と神経心理検査を行い、発病が疑われたら速やかに移植を準備する必要があります。成人発症の場合は今のところ造血幹細胞移植の成功率が低いので適応とは考えられていません。

2.Lorenzo's oil

ALDでは極長鎖脂肪酸の増加が知られていますが、これを正常化させるLorenzo's oilとよばれる油を1日30ml程度服用していただくことがあります。Lorenzo's oilは極長鎖脂肪酸は正常化しますが、一端発症した神経症状の進行を抑制する効果はないという報告が多くなってきています。未発症者やAMNの方の大脳型への進展の予防効果に関しては言及できるだけの報告はありません。アメリカから担当医を通じて個人輸入することになります。保険適応はありません。Lorenzo's oilは新潟大学、岐阜大学で代理輸入をしていますので必要な方はお問い合わせ下さい。

Lorenzo's oil

3.対症療法

特別な治療だけでなく、日常の手厚い治療と介護はとても重要です。栄養補給、感染の防止、清潔の保持、副腎皮質ホルモンの補充、けいれんや筋緊張をやわらげる薬の服用、リハビリ、訪問看護、教育的配慮などです。

J.公的支援にはどのような制度がありますか?

18歳未満の方は小児慢性特定疾患治療研究事業が利用できます。病院で専用の診断書用紙に記入してもらい居住地の保健所に届けるだけで、入院・外来ともに全額補助されます。県外の医療機関を受診される場合は一時立て替えが必要になることもあります。また身体機能障害(視覚、聴覚・平衡覚、音声・言語・そしゃく機能、肢体不自由など)の程度に応じて身体障害者申請をおこない介護用品の支援などが受けられます。その他に特別児童扶養手当などの制度もありますので、地元の自治体に問い合わせてください。

成人の場合は厚生労働省・特定疾患治療研究事業で補助されますが、月額約1万円の一部自己負担がある場合があります。身体障害者申請は小児と同様に可能です。

K.まだ遺伝や病気のことがよく理解できません

一般の方が遺伝や病気を理解するのは難しいものです。
また1度聞いたり読んだだけでは判らないことや新しい疑問も沸いてくると思います。判らないことがあれば、まず主治医に尋ねてみてください。

また、そのような悩みに対応するために遺伝カウンセリングシステムというものがあります。遺伝の詳しい話をわかりやすく説明して、あなた御自身や御家族が意志決定するのを手助けします。全国に相談施設がありますので問い合わせてみてください。

臨床遺伝医学情報網(いでんネット)
http://www.kuhp.kyoto-u.ac.jp/idennet/index.html

また副腎白質ジストロフィーに関する各種資料・問い合わせはこのハンドブック巻末をご参照下さい。